Năm 1782, Bắc hà có biến, phe người con lớn của chúa Trịnh Sâm vừa chết là Trịnh Tông làm binh biến lật đổ người con nhỏ mới được lập là Trịnh Cán. Một tướng Bắc hà là Nguyễn Hữu Chỉnh (thủ hạ cũ của Hoàng Ngũ Phúc) không hợp tác với Trịnh Tông nên bỏ vào nam hàng Tây Sơn và được vua Thái Đức tin dùng.

Nguyễn Ánh cầu viện được quân Xiêm, trở lại Nam bộ năm 1784. Cuối năm 1784 Trương Văn Ða sai Ðô Úy Ðặng Văn Trấn về Quy Nhơn báo cáo rõ tình hình ở Gia Ðịnh. Vua Thái Ðức liền sai Nguyễn Huệ, Võ Văn Dũng, Trần Quang Diệu cùng bộ tướng đem đại binh vào tảo trừ. Bùi Thị Xuân xin tòng chinh. Quân thiện chiến chừng 2 vạn, danh tướng, ngoài Võ, Trần, Bùi, còn có Ðô úy Ðặng Văn Trấn và một số thuộc tướng.

Quân Tây Sơn đánh bại liên quân Xiêm Nguyễn ở trận Rạch Gầm – Xoài Mút. Chu Văn Tiếp bị giết. Nguyễn Ánh phải chạy sang Xiêm sống lưu vong.

Quét sạch quân xâm lăng, đuổi được Nguyễn Phúc Ánh ra khỏi nước, Nguyễn Huệ lo sắp đặt tề chỉnh việc quân việc dân, rồi giao Gia Ðịnh cho Trương Văn Ða và Ðặng Văn Chấn trấn thủ, còn mình cùng Võ Văn Dũng và vợ chồng Bùi Thị Xuân kéo đại binh về Quy Nhơn. Cao Tắc Tựu và Triệu Ðình liền bàn cùng Trương Văn Ða và Ðặng Văn Chấn rồi một mặt làm sớ gởi về Quy Nhơn xin thêm người, một mặt chiêu nạp nhân tài ở địa phương làm phụ tá. Vua Thái Ðức liền sai Huỳnh Văn Thuận và Lưu Quốc Hưng vào tăng cường.

Năm 1786, khi tình hình phía Nam đã tạm yên, Hữu Chỉnh khuyên vua Thái Đức đánh Phú Xuân để khôi phục lại đất đai của Chúa Nguyễn trước đây. Vua Thái Đức đồng ý, liền cử Nguyễn Huệ làm chỉ huy cùng các tướng Nguyễn Hữu Chỉnh và phò mã Vũ Văn Nhậm (con rể vua Thái Đức) bắc tiến.

Quân Trịnh ở Phú Xuân bị quân Tây Sơn dùng kế lừa khiến mất cảnh giác và nghi ngờ lẫn nhau. Tháng 5 năm 1786, Nguyễn Huệ nhanh chóng đánh chiếm thành Phú Xuân. Nghe theo kế của Nguyễn Hữu Chỉnh – người muốn trả thù Trịnh Tông, Nguyễn Huệ quyết định mang quân ra đánh Thăng Long mà không hỏi ý vua anh. Vua Thái Đức nghe tin em đã mang quân bắc tiến, sai người đuổi theo gọi về nhưng không kịp.

Với khẩu hiệu "Phù Lê diệt Trịnh", chỉ trong 1 tháng, Nguyễn Huệ đánh bại quân Trịnh, Trịnh Tông tự sát. Nguyễn Huệ tôn phò Nhà Lê và được vua Lê Hiển Tông gả công chúa Lê Ngọc Hân cho.

Vua Thái Đức nghe tin, sợ không kiềm chế được Huệ nữa, vội vã ra bắc gọi em về. Sau khi lựa lời vỗ về em, vua Thái Đức tự mình cầm quân, thay đổi hết nhân sự do em sắp đặt rồi mới gặp gỡ vua Lê Chiêu Thống vừa lên ngôi[8]. Trong cuộc hội kiến, Lê Chiêu Thống xin cắt đất Nghệ An cho Tây Sơn. Nguyễn Nhạc trả lời:

"Tôi tức giận Nhà Lê bị họ Trịnh áp chế nên đứng ra tôn phò. Nếu đất đai không phải của Nhà Lê thì một tấc tôi cũng không để. Nhưng nếu là của Nhà Lê, một tấc tôi cũng không lấy".

Đêm 17 tháng 8, ông cùng Nguyễn Huệ bí mật rút quân về nam. Nguyễn Hữu Chỉnh nghe tin vội chạy theo, Nguyễn Nhạc cho làm quan ở Nghệ An.